Ephraim wuchs in einer christlichen Familie auf in Nisibis auf, wo die Ortskirche zwar schnell wuchs, aber das Heidentum stark war, zahlreiche christliche Sekten miteinander konkurrierten und eine große jüdische Gemeinde zu Hause war. Als Schüler des charismatischen Bischofs Jakob wurde Ephraim zum Diakon und Lehrer bestellt. Ephraim schloss sich den "Bundessöhnen", einer Vorform des syrischen Mönchtums, an und gelobte  Armut, Ehelosigkeit und Gehorsam. Er schloss weitere höhere Ämter in der Kirche aus. Für seine vielen singbaren Hymnen, die sogenannten "Madraschen" und die metrischen Glaubensunterweisungen ("Memren) bediente er sich der Verkündigungsmethode des 222 verstorbenen Bardesanes, des Vaters des syrischen Kirchenlieds. Von Ephraim sind neben den 400 erhaltenen Hymnen und Reden auch viele Prosawerke exegetischen und dogmatischen Inhalts bekannt.
Er gilt als bedeutendster syrischer Dichter und wird in der theologischen Literaturwissenschaft in einem Zuge mit Dante genannt. 1920 erhob ihn Papst Benedikt XV. auch für das lateinische Christentum zum Kirchenlehrer.
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Während der Generalaudienz am 28. November 2007 sagte Papst Benedikt:
"Der Kirchenvater Ephräm, seine Werke und sein Leben, das mit der Hingabe für die Leidenden endet, sind für uns alle ein Ansporn, unseren Glauben und unser Gebet aus den großen und schönen Texten und Gesängen der Kirche zu nähren und so zu Leben werden zu lassen. Diese Gesänge, die Freude der Liturgie macht unser Herz froh, stärkt unseren Glauben und unsere Hoffnung. Der Herr segne und behüte euch und eure Familien."