Caterina Benincasa, so ihr bürgerlicher Name, ist als zweitjüngstes von 25 Kindern einer adligen, aber verarmten Familie aufgewachsen. Mit sechs Jahren hatte sie eine Christusvision, gelobte Jungfräulichkeit und schlug als 12-Jährige eine Verheiratung aus. Zum Entsetzen ihrer Eltern scherte sie sich ihren Kopf und suchte den Dominikanerorden als geistliche Familie auf. Erst mit 16 Jahren wurde ihr Eintritt bei den Schwestern von der Buße des heiligen Dominikus, einem Dritten Orden, gewährt.
In einer Vision erlebte sie die Vermählung mit Jesus Christus selbst, verließ ihre Einsamkeit und widmete sich Werken der Nächstenliebe: Sie besuchte Gefangene, Arme und Kranke, begleitete Verurteilte zu ihrer Hinrichtung. Um sie herum bildete sich eine Gruppe von Anhängern. 1374 steckte sie sich bei der Pflege Pestkranker selber mit der Seuche an.

Mutig und offen positionierte sich Katharina zu kirchlichen, politischen und gesellschaftlichen Themen. Mit ihrem Beichtvater Raimund von Capua reiste Katharina 1376 nach Avignon, wo sie Papst Gregor XI. davon überzeugte, nach Rom zurückzukehren. 381 Briefe sind von ihr erhalten, obwohl sie weder lesen noch schreiben konnte. Sie zeugen von ihr als Beraterin weltlicher und geistlicher Fürsten in ganz Europa.
Geschwächt von ihren harten Bußübunngen, ist Katharina mit nur 33 Jahren nahe der Basilika Santa Maria sopra Minerva in Rom gestorben. Dort ruhen heute ihre sterblichen Überreste - das Haupt wurde in die Dominikanerkirche ihrer Heimatstadt Siena verbracht.

Katharina wurde 1461 heiliggesprochen und 1939 zur Patronin von Italien erklärt. Papst Paul VI. erhob sie 1970 zur Kirchenlehrerin. Papst Johannes Paul II. erklärte sie 1999 zur Mitpatronin Europas.